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叶海峰

hfye@bio.ecnu.edu.cn

http://faculty.ecnu.edu.cn/s/2803/main.jspy

华东师范大学生命学院、上海市调控生物学重点实验室研究员

http://i.bio360.net/MEET/2018Genome/yhf.html

主题报告

2018 年 6 月 10 日下午 14:00-14:30 主题报告：

Synthetic designer cells for biomedical applications

Synthetic biology applies engineering princIPles to biological systems and has significantly advanced the design of synthetic genetic circuits that can reprogram cell activities to perform novel and improved functions. It is an evolving technology and has the potential to revolutionize the field of biomedical engineering. The tools offered by synthetic biology are powerful enabling technologies for the rational design and engineering of well-controlled mammalian designer cells containing smart diagnostic biosensors that can sense disease related input signals and process the information to produce custom and fine-tuned therapeutic products to reverse disease symptoms. In this talk, I will present several smart designer cells that have been successfully validated in different human cell types and mouse models, with recent examples such as self-adjusting designer cells for correcting insulin resistance, and optogenetically engineered designer cells for diabetes therapy. These designer cells contain complex synthetic biosensors and demonstrate great potential for improving glucose homeostasis. The power of synthetic designer cells may open up new applications and enable new opportunities in biopharmaceutical manufacturing and cell-based therapies. We believe that the progress of the designer cells concept could pave the way for a new era of personalized and digitalized precision medicine and synthetic biology will become a universally accepted tool for clinical medical practice in the near future.

科研成果

1.Haifeng Ye, Daoud-El Baba, M., Peng, R.W. & Martin Fussenegger. A synthetic optogenetic transcription device enhances blood-glucose homeostasis in mice. Science 332: 1565-68 (2011)

利用合成生物学的方法，研究人员成功设计、合成了一种蓝光调控的转基因表达控制系统。黑视素 (melanopsin) 是视网膜中的一种光敏感蛋白，表达有黑视素蛋白的细胞受到蓝光照射后被激活，从而促发钙离子流入细胞，细胞内高浓度钙离子能激活一种叫 NFAT (NuclearFactor of Activated T-cells)的转录因子信号的级联反应。本研究核心就是将光信号、钙离子信号、NFAT 信号通路进行重排、整合在一起，即在哺乳动物细胞中转入光敏感蛋白黑视素的表达载体以及受 NFAT 启动子调控的目标靶基因表达载体。这种人工合成的基因环路系统赋予了细胞新的生物功能，即蓝光照射细胞激活黑视蛋白并调控靶基因表达。在糖尿病小鼠模型皮下植入受蓝光调控的降血糖蛋白药物 GLP-1-IgG 的细胞后，给小鼠蓝光照射，发现可以通过蓝光来调控 GLP-1-IgG 的表达，从而达到降血糖治疗糖尿病的目的。

该研究在学术界引起了广泛关注。世界著名光遗传学家 Edward S. Boyden 对此研究在 Science 杂志上做了特邀评论，并认为：“光遗传学与合成生物学的有机结合，为疾病的诊断与治理等应用打开了新大门。” 同时多家世界著名学术期刊 Cell、Nature Medicine、Nature Chemical Biology 都对该研究成果做了亮点报道。

2.Jiawei Shao, Shuai Xue, Guiling Yu, Yuanhuan Yu, Xueping Yang, Yu Bai, Sucheng Zhu, Linfeng Yang, Jianli Yin, Yidan Wang, Shuyong Liao, Sanwei Guo, Mingqi Xie, Martin Fussenegger, Haifeng Ye*. Smartphone-controlled optogenetically engineered cells enable semiautomatic glucose homeostasis in diabetic mice. Science Translational Medicine 9, eaal2298 (2017) (Cover Story)

研究人员利用电子软件工程、化学材料工程、合成生物学和光遗传学等多学科交叉技术，巧妙地开发了一种集糖尿病诊断和治疗为一体的智能诊疗新系统，首次实现通过智能手机 app 超远程调控治疗糖尿病。该系统有两大功能特点：第一，研究人员可通过智能手机 ECNU-TeleMed app 超远程控制远红光亮度来调控基因表达量; 第二，糖尿病小鼠血糖高低信号可以被转化翻译成远红光亮度来调控基因表达量。美国怀俄明大学分子生物学系 Mark Gomelsky 教授撰写的点评文章“Photoactivated cells link diagnosis and therapy”，对这项研究给予了高度的评价：认为这一研究是“突出的典范(an outstanding example)”，是一项“令人惊奇的研究(an amazing study)”。该研究集基础与应用于一体，充分展示了移动医疗的发展前景，有望成为未来个性化、数字化、全球化精准医疗新的风向标，给糖尿病患者带来福音。国内外近百家媒体对该研究成果进行了采访报道，如新华社、央视网，人民网、澎湃新闻、BBC, MIT Technology Review, ScienceDaily, EurekaAlert@AAAS, Science Bulletin, GEN, IEEE Spectrum, LE TEMPS, Medical Press, CGTN 等。该研究工作已申请中国发明专利 6 项。

3.Haifeng Ye* †, Mingqi Xie†, Shuai Xue, Ghislaine Charpin-El Hamri, Jianli Yin, Henryk Zulewskiand Martin Fussenegger*. Self-adjusting synthetic gene circuit for correcting insulin resistance. Nature Biomedical Engineering 1, 0005, (2017) (co-first and co-corresponding author)

胰岛素抵抗是由于多种因素使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。研究者们为了实现胰岛素抵抗诊疗目的，利用合成生物学的策略，设计构建了一种智能胰岛素传感器，并应用于胰岛素抵抗综合症的诊疗。巧妙地设计、合成了一种能自我回馈调节的胰岛素传感器，可以高效识别血液中胰岛素水平，当血液里的胰岛素超过一定阈值后，其可以调控表达脂联素 (Fc-adiponectin)，从而缓解胰岛素抵抗症状起到治疗效果。实验数据表明，该胰岛素传感器在体内可以长期监测胰岛素水平并协同表达脂联素，从而起到缓解胰岛素抵抗症状的治疗效果。该胰岛素感受器有利于治疗早期糖尿病。这种自给自足式的基因线路设计在监测某种代谢疾病标记物时能同时协调表达治疗药物，这样的治疗设计理念将有望引领未来个性化精准医疗新时代。

该研究成果发表在国际著名学术期刊（Nature Biomedical Engineering，2017）。同时还刊登了来自日本东京大学的糖尿病代谢研究专家 Takashi Kadowaki 对该研究工作发表的观点文章，并给予了高度评价。同时，Nature Reviews Molecular Cell Biology 杂志对该研究工作进行了亮点报道，并认为“these synthetic circuits demonstrate great potential for improving glucose homeostasis”。

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